Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła lek tofersen w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego (z ang. amyotrophic lateral sclerosis, ALS) związanego z mutacją w genie SOD1 w przyspieszonej procedurze rejestracyjnej. To pierwszy lek ukierunkowany na genetyczną przyczynę ALS i znaczący postęp naukowy w leczeniu tej choroby.
Stwardnienie zanikowe boczne związane z mutacją w genie kodującym enzym dysmutazę ponadtlenkową 1 (SOD1) jest wyniszczającą, prowadzącą do śmierci ultrarzadką, genetyczną postacią ALS, z którą w USA żyje około 330 osób.
FDA zarejestrowała tofersen w dawce 100 mg/15 ml podawanej dokanałowo w leczeniu osób dorosłych chorujących na stwardnienie zanikowe boczne związane z mutacją w genie dysmutazy ponadtlenkowej 1 (SOD1). Wskazanie to zostało zatwierdzone w procedurze przyspieszonej ścieżki rejestracyjnej w oparciu o zmniejszenie stężenia łańcuchów lekkich neurofilamentów w osoczu obserwowane u pacjentów leczonych tofersenem. Neurofilamenty to białka, które są uwalniane z neuronów w momencie ich uszkodzenia, co czyni je markerem neurodegeneracji.
Kontynuacja rejestracji w tym wskazaniu może być uzależniona od weryfikacji korzyści w trwającym obecnie badaniu potwierdzającym, tj. badaniu 3 fazy ATLAS nad tofersenem stosowanym u osób z przedobjawowym SOD1-ALS.
„Od ponad dekady koncentrujemy swoje prace naukowo-badawcze na poszukiwaniu metod leczenia ALS. Chcę podziękować naukowcom oraz całej społeczności ALS – wszyscy oni pracowali niestrudzenie, aby stworzyć tę jedyną w swoim rodzaju terapię dla osób z SOD1-ALS” – powiedział Christopher A. Viehbacher, prezes i dyrektor generalny Biogen. – „Dzisiejszy dzień to również kluczowy moment w badaniach nad ALS, ponieważ po raz pierwszy uzyskaliśmy konsensus dotyczący tego, że stężenie neurofilamentów może być stosowane jako marker zastępczy, który z dużym prawdopodobieństwem może przewidywać korzyści kliniczne wynikające z leczenia SOD1-ALS. Wierzymy, że ten ważny postęp naukowy jeszcze bardziej przyspieszy rozwój innowacyjnych leków na ALS”.
Tofersen jest pierwszą zatwierdzoną terapią ukierunkowaną na genetyczną przyczynę ALS. Spółka Biogen współpracowała z Ionis Pharmaceuticals nad wczesnym rozwojem leku.
Skuteczność tofersenu oceniano w 28-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym u pacjentów w wieku od 23 do 78 lat z osłabieniem spowodowanym ALS i mutacją w genie SOD1 potwierdzoną przez laboratorium centralne. W ciągu 24 tygodni stu ośmiu (108) chorych zrandomizowano w stosunku 2:1 do leczenia tofersenem w dawce 100 mg (n=72) lub placebo (n=36) (3 dawki nasycające, a następnie 5 dawek podtrzymujących). Dozwolone było jednoczesne stosowanie ryluzolu i (lub) edarawonu, wyjściowo 62% pacjentów przyjmowało ryluzol, zaś 8% pacjentów przyjmowało edarawon.
W ciągu 28 tygodni uczestnicy badania VALOR należący do populacji objętej analizą pierwotną (n=60), którym podawano tofersen doświadczyli spowolnienia utraty sprawności mierzonej skalą ALSFRS-R (Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale) w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z uczestnikami w grupie otrzymującej placebo, choć różnica pomiędzy grupami nie była znamienna statystycznie (skorygowana różnica średnich tofersen – placebo [95% CI] 1,2 [-3,2, 5,5]). W ogólnej populacji z zamiarem leczenia (ITT) (n=108) u uczestników leczonych tofersenem wystąpiło 55% zmniejszenie stężenia NfL w osoczu w porównaniu z 12% wzrostem u uczestników otrzymujących placebo (różnica średnich geometrycznych współczynników dla tofersenu do placebo: 60%; nominalne p<0,0001). Ponadto poziom białka SOD1 w płynie mózgowo-rdzeniowym, pośrednia miara oddziaływania leczenia, został zmniejszony o 35% w grupie leczonej tofersenem w porównaniu z 2% w analogicznej grupie otrzymującej placebo (różnica średnich geometrycznych współczynników dla tofersenu do placebo: 34%; nominalne p<0,0001).
W analizie okresowej przeprowadzonej po 52 tygodniach u uczestników, którzy ukończyli badanie VALOR i zostali włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby (Open Label Extension, OLE), zaobserwowano zmniejszenie stężenia NfL u uczestników otrzymujących wcześniej placebo, którzy rozpoczęli leczenie tofersenem w badaniu OLE, podobne do zmniejszenia obserwowanego u uczestników leczonych tofersenem w badaniu VALOR. W porównaniu z placebo/opóźnionym rozpoczęciem leczenia, wcześniejsze rozpoczęcie stosowania leku wiązało się z tendencją do zmniejszenia, pogarszania się pomiarów z zakresie funkcji klinicznych (ALSFRS-R), siły oddechowej (przewidywany odsetek pojemności życiowej mierzonej w manewrze wolnym) i siły mięśniowej (pomiar HHD – megascore dynamometrii ręcznej), choć nie były one istotne statystycznie. Tofersen wiązał się również z nieistotnym statystycznie trendem w kierunku zmniejszenia ryzyka zgonu lub konieczności stałego korzystania z wentylacji mechanicznej. Analizy eksploracyjne powinny być interpretowane z ostrożnością, biorąc pod uwagę ograniczenia danych zebranych poza kontrolowanym badaniem, które mogą podlegać wpływowi zmiennych zakłócających.
Zatwierdzenie leku tofersen opiera się na 12-miesięcznych zintegrowanych wynikach badania VALOR oraz badania OLE, porównujących wcześniejsze rozpoczęcie podawania tofersenu (na początku badania VALOR) z opóźnionym rozpoczęciem podawania tofersenu (sześć miesięcy później, w OLE), które zostały opublikowane w The New England Journal of Medicine.
„Obserwowałem pozytywny wpływ tofersenu na spowolnienie postępu ALS u osób z mutacjami w genie SOD1” – powiedział dr n. med. Timothy M. Miller, główny badacz w badaniach klinicznych nad tofersenem i współzarządzający ALS Center w Washington University School of Medicine w St. Louis. – „Zatwierdzenie leku przez FDA daje mi nadzieję, że osoby żyjące z tą rzadką formą ALS mogą doświadczyć zmniejszenia spadku siły, funkcji klinicznych i funkcji oddechowych”.
Tofersen jest lekiem na receptę (dot. USA) stosowanym w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) u osób dorosłych, które mają mutację w genie dysmutazy ponadtlenkowej 1 (SOD1). Wskazanie to zostało zatwierdzone w procedurze przyspieszonej ścieżki rejestracyjnej w oparciu o zmniejszenie stężenia łańcuchów lekkich neurofilamentów w osoczu obserwowane u pacjentów leczonych tofersenem. Kontynuacja rejestracji w tym wskazaniu może być uzależniona od weryfikacji korzyści klinicznych w badaniu/badaniach potwierdzających.
