Aspekty prawne stosowania leków biologicznych i biopodobnych. Jakie konsekwencje niesie zamiana jednego na drugi?

Man plays PC game at home

Pacjenci i lekarze wyrażają rosnące zainteresowanie tematyką tzw. leków biopodobnych. W ostatnich latach rejestruje się coraz więcej takich leków. Pacjenci są zainteresowani szczególnie bezpieczeństwem ich stosowania, także jako zamienników już prowadzonej terapii lekiem biologicznym. Lekarze z kolei pragną poznać zasady swojej odpowiedzialności za ewentualne negatywne następstwa zmiany terapii oraz granice swobody w podejmowaniu decyzji terapeutycznych w sytuacji, w której państwa stosują rozmaite mechanizmy zachęt i nacisków ukierunkowanych na obniżenie kosztów leczenia. Niejednokrotnie słychać odmienne stanowiska w sprawie zarówno bezpieczeństwa stosowania leków biopodobnych, jak i dopuszczalności i bezpieczeństwa samej zmiany terapii, najczęściej z leku oryginalnego na biopodobny. Słyszymy wiele sprzecznych opinii na temat zasad stosowania leków biologicznych obowiązujących w innych państwach, w tym państwach Unii – pisze specjalnie dla ISBzdrowie Monika Duszyńska, prawniczka specjalizująca się w rynku farmaceutycznym.

Lek biologiczny, biopodobny – czym się różnią?
Zacznijmy od kilku podstawowych pojęć. Lek biologiczny, w odróżnieniu od leku chemicznego, jest produkowany przy wykorzystaniu żywych organizmów, w szczególności modyfikowanych genetycznie komórek. Do leków biologicznych zaliczamy m.in. hormony, szczepionki, białka fuzyjne i przeciwciała monoklonalne. Przy ich produkcji występuje ogromna liczba zmiennych (wiek komórek, skład pożywki, temperatura otoczenia, ciśnienie atmosferyczne, promieniowanie elektromagnetyczne), które mogą zmienić cechy produkowanego leku biologicznego. W rezultacie cechy leków pochodzących nawet od jednego producenta mogą zmieniać się w czasie, a te same leki pochodzące z różnych wytwórni mogą charakteryzować się niewielkimi różnicami (1). Leki biologiczne mogą być lekami albo oryginalnymi albo biopodobnymi. Leki oryginalne to takie produkty, które zostały opracowane po raz pierwszy oraz poddane wszelkim wymaganym badaniom klinicznym mającym potwierdzić ich jakość, skuteczność i bezpieczeństwo, zgodnie z wymogami procedury dopuszczania do obrotu produktów leczniczych. Z kolei leki biopodobne to leki rejestrowane częściowo w oparciu o badania kliniczne przeprowadzone dla leku oryginalnego, który staje się w ten sposób lekiem referencyjnym, oraz w pozostałej części o własne badania kliniczne. O ile w przypadku zwykłych generyków, będących lekami chemicznymi, w ogóle nie przeprowadza się typowych badań klinicznych, a jedynie tzw. badanie biorównoważności, to w przypadku leków biopodobnych, ze względu na ich szczególną budowę oraz złożony proces produkcji, konieczne jest przeprowadzenie części badań klinicznych. Zatem procedura dopuszczania do obrotu leków biopodobnych jest różna od tej przewidzianej dla chemicznych leków generycznych, co jest spowodowane opisaną wyżej specyfiką leków biologicznych.
Kluczowymi zagadnieniami, budzącymi obecnie największe emocje oraz najczęściej dyskutowanymi w środowisku medycznym i przez pacjentów, są dwie kwestie – pierwsza z nich to ogólne bezpieczeństwo stosowania leków biopodobnych, zaś druga to aspekty kliniczne, w tym przede wszystkim bezpieczeństwo, zmiany terapii z jednego leku biologicznego z inny z tą samą molekułą, co ma miejsce przede wszystkim w kontekście dokonywania zmiany leku oryginalnego na biopodobny. Te dwa zagadnienia należy od siebie odróżnić, co często umyka w dyskusjach na ten temat.

Czy te leki są bezpieczne?
Bezpieczeństwo stosowania leków biopodobnych jako takich co do zasady nie budzi wątpliwości. Skoro leki te zostały zarejestrowane, to uprawnione jest przekonanie, że w odpowiednich procedurach uregulowanych prawnie zostały one należycie sprawdzone i ocenione przez kompetentne organy. Samo wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu jest swoistego rodzaju gwarancją, że leki te są skuteczne i bezpieczne, oczywiście z uwzględnieniem środków ostrożności i działań niepożądanych, które powinny być stosownie opisane w Charakterystyce Produktu Leczniczego oraz ulotce dla pacjenta. Oczywiście po pewnym czasie stosowania leku w praktyce klinicznej może się okazać, że niektóre informacje i dane będące podstawą dopuszczenia go do obrotu wymagają zmiany, natomiast wydanie pozwolenia jest gwarancją spełnienia pewnego minimalnego zakresu wymagań, ustalonego na odpowiednio wysokim poziomie. Warto natomiast pamiętać, że leki biologiczne zarówno oryginalne, jak i biopodobne, są jeszcze przez pewien czas po wydaniu pozwolenia dodatkowo monitorowane, czego znakiem rozpoznawczym jest charakterystyczny odwrócony czarny trójkąt na opakowaniu. Obowiązek dodatkowego monitorowania leków biologicznych jest także wyróżnikiem leków biologicznych (choć nie tylko one są dodatkowo monitorowane) uzasadniającym twierdzenie, że są one na tyle specyficzne, że w chwili ich dopuszczania do obrotu dysponujemy jeszcze niepełną wiedzą na ich temat, która wymaga uzupełniania i weryfikacji w praktyce klinicznej. W konsekwencji, w chwili wprowadzania na rynek leków biopodobnych do danej molekuły, lek referencyjny zawierający tę molekułę zwykle nie będzie podlega
już dodatkowemu monitorowaniu, natomiast w stosunku do leków biopodobnych okres dodatkowego monitorowania dopiero rozpocznie swój bieg.

Zamieniać czy nie? Doświadczenia międzynarodowe
Odmiennym zagadnieniem jest postrzeganie wpływu samej zmiany leku biologicznego z oryginalnego na biopodobny, lub z jednego biopodobnego na inny biopodobny, w sytuacji gdy jest więcej produktów zawierających tę samą substancję biologiczną. Leki biologiczne charakteryzują się bowiem immunogennością, co może powodować, że sama zmiana leku spowoduje jakieś perturbacje w terapii. Jak jest faktycznie? Co i ile na ten temat wiemy obecnie? Czy na ten temat są dostępne jakieś dane naukowe? Co na ten temat mówią ewentualne regulacje prawne lub wytyczne unijne lub innych państw, jeśli były wydawane? Przyjrzyjmy się tutaj wybranym z nich.
Zacznijmy od opublikowanych badań naukowych. Jednym z największych było badanie NOR-SWITCH, przeprowadzone na terenie Norwegii i zakończone w zeszłym roku (2). Było to 52 tygodniowe randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne, przeprowadzone na zamówienie norweskiej agencji regulatorowej. Przedmiotem badania był lek biologiczny infliksymab, a dokładnie jednorazowa zmiana z leku oryginalnego na konkretny biopodobny infliksymab. Jego wyniki pozwoliły na sformułowanie tezy o zasadniczym bezpieczeństwie dokonania takiej jednorazowej zmiany z udziałem tych dwóch konkretnych preparatów. Badanie to jest powszechnie cytowane, przede wszystkim jako uzasadnienie dla twierdzeń o bezpieczeństwie zarówno stosowania leków biopodobnych (jakichkolwiek), jak i o bezpieczeństwie dokonywania zmiany terapii z leków innowacyjnych na biopodobne. Tymczasem warto zwrócić uwagę na istotne zastrzeżenia poczynione przez autorów badania NOR-SWITCH. Mianowicie, jego przedmiotem była tylko jedna konkretna molekuła (infliksymab), więc wyników tego badania nie można ekstrapolować na inne leki biologiczne. Ponadto autorzy badania zastrzegli, że sprawdzono bezpieczeństwo jedynie jednorazowej zmiany terapii z leku oryginalnego na konkretny biopodobny, więc wyniki badania NOR-SWITCH nie dotyczą skuteczności terapii i bezpieczeństwa zmian w odwrotnym kierunku (z biopodobnego na oryginalny), zmian dokonywanych pomiędzy różnymi lekami biopodobnymi zawierającymi infliksymab, ani zmian wielokrotnych. Ponadto zwrócili oni uwagę, że w badaniu NOR-SWITCH była nadreprezentacja chorych z lżejszą postacią choroby, co mogło się mieć wpływ na jego wyniki, które tym samym niekoniecznie przełożą się na ogół populacji.
W Danii z kolei przeprowadzono badanie obserwacyjne, które polegało na ocenie skutków dla terapii zmiany leku etanercept z leku oryginalnego na biopodobny (3). Przeanalizowano dokumentację medyczną dotyczącą ponad dwóch tysięcy pacjentów, z których znaczącej większości zmieniono lek z oryginalnego na biopodobny, z powodów pozamedycznych. Badanie to wykazało, że 18% pacjentów, którym lek oryginalny został zastąpiony lekiem biopodobnym, przerwało leczenie w ciągu kolejnego roku – połowa z tej grupy z uwagi na brak skuteczności, a część z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

Pierwsze polskie doświadczenia
Interesujące są także wyniki pewnej obserwacji przeprowadzonej w Polsce, również dotyczącej leku etanercept. Wyniki tego retrospektywnego badania, zaprezentowane na Zjeździe Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego w zeszłym roku, wykazały, że profil działań niepożądanych był podobny przy stosowaniu leku oryginalnego i biopodobnego (niezależnie od tego, który lek zastosowano), natomiast przy zmianie leku z oryginalnego na biopodobny profil działań niepożądanych i nieskuteczności był nieco wyższy niż wówczas, gdy podawany był ten sam lek (4). W polskim piśmiennictwie naukowym wyrażono także pogląd, że nie wiadomo, czy stosowanie wielu leków biopodobnych, w najgorszym razie zmienianych u tego samego chorego co kilka czy kilkanaście miesięcy (co może być wynikiem aktualnego zakupu dokonanego przez szpital w procedurze zamówień publicznych), nie może mieć negatywnego wpływu na immunogenność w dłuższej perspektywie, gdyż takie badania nie są obecnie dostępne (5).
W innym artykule naukowym, w którym dokonano analizy różnych badań dotyczących leków biologicznych, autorzy wyrazili przekonanie, że wyniki badań przeprowadzonych w odniesieniu do konkretnej zmiany leku (np. zmiany leku referencyjnego na konkretny biopodobny) nie powinny być ekstrapolowane na zmiany dotyczące innych leków, nawet jeśli zawierają tę samą cząsteczkę, ani tym bardziej na zmiany dokonywane w ramach innych leków biologicznych, z inną molekułą (6). Należy także wyraźnie rozgraniczyć pacjentów, którzy rozpoczynają terapię lekiem biologicznym, od tych, którzy kontynuują terapię z zastosowaniem konkretnego leku i są stabilni. Stan pacjenta wymieniono jako jedną z zasadniczych kwestii, które powinny być brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o zmianie leku. Zwrócono także uwagę na pewne ograniczenie przydatności informacji płynących z samych badań klinicznych, w których często dzieci, osoby starsze oraz osoby z wielochorobowością są niedostatecznie reprezentowane.
Spróbujmy podsumować argumenty i rekomendacje, sformułowane na podstawie różnych badań i obserwacji. Mianowicie, najważniejsze jest podchodzenie do wyników badań dotyczących konkretnych zmian leku z pewną rezerwą – należy pamiętać, że jeśli dane badanie dotyczyło konkretnej zmiany, to zmiany dokonywane w obrębie innych leków, nawet z tą samą cząsteczką, mogą dać podstawę do sformułowania odmiennych wniosków. Tym bardziej ostrożność powinna dotyczyć ekstrapolowania wyników badań dotyczących leków z jedną cząsteczką biologiczną na użytek dokonywania zmian leku z inną molekułą. Wyniki badania dotyczące jednokrotnej zmiany niekoniecznie przełożą się na wyniki zmian wielokrotnych.

Kolejna grupa rekomendacji dotyczyła wagi monitorowania działań niepożądanych i ewentualnych zmian skuteczności terapeutycznej. Pacjent powinien być monitorowany szczególnie po zmianie leku, aby wychwycić ewentualne zmiany w skuteczności terapii czy wystąpienie działań niepożądanych, które są specyficzne dla samej zmiany, a nie dla zastosowania jednego czy drugiego leku. Ponadto wszelkie dane i informacje zebrane w ramach takiego monitorowania powinny być gromadzone w odpowiednich bazach czy rejestrach i odpowiednio analizowane, tak aby można było korzystać z doświadczeń zebranych przez innych.
Kolejna grupa wniosków dotyczy czynników, które powinny być rozważane przy ewentualnej zmianie leku biologicznego. Powinny być mianowicie brane pod uwagę okoliczności i stan zdrowia konkretnego pacjenta, w tym choroby współistniejące, wiek, nasilenie choroby, rodzaj leku dotychczas stosowanego i jego tolerancja przez pacjenta, a nawet otwartość pacjenta na zmianę leku. Pacjent powinien być kluczową osobą w procesie podejmowania takiej decyzji. I ostatnia kwestia – kto powinien mieć rolę decydującą w tym procesie (abstrahując od pacjenta, którego cała sprawa dotyczy), także mając na uwadze rodzaj i szczegółowość kryteriów, którymi należy się kierować. Ta rola należy zdecydowanie do lekarza, jako osoby najbardziej kompetentnej, zorientowanej, najbardziej zdolnej ocenić wszelkie okoliczności mogące mieć wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.

A co na to sami lekarze?
Przyjrzyjmy się stanowisku Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) (7). Autorzy tego stanowiska wyrazili przekonanie, że „w przypadku leków biopodobnych ważne jest, aby lekarz wiedział, czy i gdzie produkt jest włączany (zamiana produktu referencyjnego na produkt biopodobny, produktu biopodobnego na produkt referencyjny lub produktu biopodobnego na produkt biopodobny). Decyzja o zamianie lub zmianie leku powinna być podjęta przez lekarza, który zrozumie dany produkt (za pośrednictwem danych na jego temat […]), a następnie poinformuje pacjenta (opierając się na całej rzeczowej wiedzy) i przez cały czas będzie go ściśle monitorował”. Z kolei Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej w swoim stanowisku opublikowanym pod koniec 2017 r., wyraziło zapatrywanie, że „należy zdawać sobie sprawę z faktu, że leki biopodobne nie są lekami generycznymi, a ich stosowanie musi być prowadzone zgodnie z określonymi zasadami. Jedną z najważniejszych kwestii jest brak możliwości swobodnego zamieniania preparatów biologicznych o takim samym działaniu bez medycznego uzasadnienia” (8).

Co na ten temat mówią regulacje prawne?
Właściwie niewiele. Ustawodawstwo państw członkowskich Unii Europejskiej, w zakresie prawa farmaceutycznego zharmonizowane z ustawodawstwem unijnym, zawiera jedynie skąpe regulacje odnoszące się do dodatkowych wymogów przy rejestracji leków biopodobnych oraz szczególnych wymagań przy zgłaszaniu działań niepożądanych leków biologicznych. Warto pamiętać, że wszystkie leki biologiczne rejestrowane są w specjalnej procedurze, tzw. procedurze centralnej, gdzie pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydaje Komisja Europejska na podstawie oceny przeprowadzonej przez Europejską Agencję Leków. Takie pozwolenie obowiązuje we wszystkich krajach Unii. Natomiast wszelkie kwestie związane z ewentualnym zamiennictwem leków biologicznych oraz ich finansowaniem należą już do państw członkowskich, więc sposób i zakres ich refundacji i zamiennictwa różnią się pomiędzy poszczególnymi państwami.
Jednakże w odpowiedzi na wiele wątpliwości dotyczących leków biologicznych, władze Unii już kilkukrotnie wydawały wytyczne na ich temat. Poprzedni nieco lakoniczny dokument został w ostatnim czasie zastąpiony znacznie bardziej obszernym: Biosimilars in the EU. Information guide for healthcare professionals (9), opracowanym wspólnie przez EMA i Komisję Europejską w kwietniu 2017 r. Przeczytamy tam m. in., że ocena dokonywana na potrzeby dopuszczenia leku biopodobnego do obrotu nie dotyczy oceny dopuszczalności jego wymiennego stosowania z lekiem referencyjnym (podtrzymane dotychczasowe stanowisko), oraz że tak jak w przypadku każdego leku, lekarze powinni dokonywać odpowiedzialnych wyborów (choose carefully) jeśli chodzi o przepisywane leki, mając na uwadze historię medyczną pacjenta. Unia wydała także w styczniu 2017 r. informator dla pacjentów zainteresowanych tematyką leków biologicznych (What I need to know about the biosimilar medicines. Information for patients10). Tam z kolei przeczytamy, że zmiana leku biologicznego jest dopuszczalna i praktyka stosowania takich zmian jest w państwach członkowskich coraz częstsza, natomiast decyzja w tej sprawie należy do lekarza działającego w porozumieniu z pacjentem, oraz powinna być podejmowana zgodnie z polityką danego państwa dotyczącą zasad stosowania leków biologicznych.
Wiele państw członkowskich Unii zdecydowało się na opublikowanie stanowisk lub wytycznych dotyczących zasad stosowania leków biologicznych. Najczęściej są one opracowywane przez krajowe agencje regulatorowe lub instytucje odpowiedzialne za politykę zdrowotną danego państwa. Można je stosunkowo łatwo odnaleźć na ich stronach internetowych. O ile w zdecydowanej większości tych wytycznych państwa starają się rozwiewać obawy o bezpieczeństwo leków biopodobnych i zachęcają do ich stosowania, zwłaszcza przy rozpoczynaniu terapii, to jednocześnie niemal wszędzie znajdziemy zasadę, że ewentualną decyzję o zmianie powinien podejmować lekarz prowadzący w porozumieniu z pacjentem (tak m.in. w Wielkiej Brytanii, Francji, Belgii, Finlandii, Słowenii, Chorwacji, Irlandii, Włoszech, Luksemburgu, Szwecji, Hiszpanii i Holandii). Podobne wytyczne wydała także Szwajcaria. Dlaczego takie zalecenia? Wiele wytycznych wyraża zapatrywanie, że leki biologiczne o tej samej nazwie międzynarodowej nie są w pełni zamienialne, oraz że konsekwencje dokonywania niekontrolowanych zamian nie są do końca przewidywalne.
Dużo bardziej restrykcyjne regulacje obowiązują w USA, gdzie ze znacznie większą ostrożnością podchodzi się do kwestii zamiennictwa leków biologicznych (także w wielu przypadkach w USA leki biopodobne są później rejestrowane niż w Europie). FDA może wymagać od producenta leku biopodobnego ubiegającego się o rejestrację jako „biosimilar” dodatkowego badania potwierdzającego bezpieczeństwo zmiany leku z referencyjnego na ów biopodobny; zgodnie z ustawodawstwem amerykańskim, jeśli lek biopodobny ma status biosimilar, na zmianę leku w trakcie trwającej terapii konieczna jest decyzja lekarza klinicysty. Z kolei dla stwierdzenia dopuszczalności substytucji automatycznej danego leku (tj. uzyskanie statusu leku interchangeable, który także podlega ujawnieniu w Purple Book) muszą zostać przeprowadzone bardziej kompleksowe badania, w ramach których wymagane są aż trzy zmiany leku z zastosowaniem leku referencyjnego i biopodobnego, potwierdzające ich bezpieczeństwo. Do maja 2018 r. żaden lek biopodobny nie uzyskał statusu leku interchangeable11, co obecnie wyłącza dopuszczalność ich automatycznej substytucji.
Reasumując, USA przyjęły zasadę, że zamiennictwo automatyczne nie jest dopuszczalne, dopóki jego bezpieczeństwa nie potwierdzą konkretne badania, z udziałem tych konkretnych leków, które następnie miałyby być tym zamiennictwem objęte. W państwach Unii takie wymogi nie obowiązują – jedynym ewentualnym ograniczeniem dla potencjalnie dowolnego zamiennictwa leków biologicznych jest zatem nadzór lekarza i jego uprawnienie do wyboru najwłaściwszej terapii, zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej. To uprawnienie powinno obejmować podejmowanie decyzji o ewentualnej zmianie leku biologicznego – taka zmiana nie powinna być narzucana z góry. Równocześnie powinny być poszanowane prawa pacjenta do współuczestnictwa w tym procesie – zgodnie z zaleceniami unijnymi wyrażonymi w wyżej powołanych dwóch informatorach dla lekarzy i pacjentów.

Adw. Monika Duszyńska
Kancelaria Law for Lifesciences

(1) P. Wysocki, Komentarz do pracy Produkty biopodobne: stanowisko Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO), ze szczególnym odniesieniem do lekarzy onkologów, tłumaczenie polskie w Onkologia w Praktyce Klinicznej – Edukacja, 2017, tom 3, numer 2, str. 57.
(2) K. Jorgensen i in., Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial, The Lancet, 10 czerwca 2017.
(3) B. Glintborg and al., One-Year Clinical Outcomes in 1623 Patients with Inflammatory Arthritis Who Switched from Originator to Biosimilar Etanercept – an Observational Study from the Danish Danbio Registry, Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl. 10).
(4) A. Felis-Giemza i in., Analiza bezpieczeństwa i skuteczności terapii sekwencyjnej różnymi preparatami etanerceptu, Reumatologia 2017; 55; 4 (Suplement), str. 75.
(5) G. Rydzewska, Bezpieczeństwo stosowania leków biopodobnych w gastroentorologii w: Leki Biologiczne i biopodobne w praktyce klinicznej, Warszawa 2017.
(6) R. Moots and al., Switching Between Reference Biologics and Biosimilars for the Treatment of Rheumatology, Gastroenterology, and Dermatology Inflammatory Conditions: Considerations for the Clinician, Curr Rheumatol Rep (2017).
(7) J. Taberneno i in., Produkty biopodobne: stanowisko Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO), ze szczególnym odniesieniem do lekarzy onkologów, tłumaczenie polskie w Onkologia w Praktyce Klinicznej – Edukacja, 2017, tom 3, numer 2, str. 49 i n.
(8) P. J. Wysocki, M. Krzakowski, J. Walewski, M. Duszyńska, M. Z. Wojtukiewicz, D. Kowalski, R. Zyśk, Stanowisko Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w sprawie wprowadzenia krajowych standardów stosowania leków biologicznych, Onkologia w Praktyce Klinicznej – Edukacja, 2017, tom 3 numer 6.
(9) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf.
(10) https://ec.europa.eu/growth/content/information-patients-what-i-need-know-about-biosimilar-medicines-0_en
(11) https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ucm411418.htm