Walczak: technologia celowanej degradacji białek ma być przełomem w świecie farmaceutycznym

Rozmowa z dr Michałem Walczakiem, Członkiem Zarządu i CSO (Chief Scientific Officer) Captor Therapeutics.

Captor Therapeutics jest firmą biofarmaceutyczną, której działalność poświęcona jest wykorzystaniu technologii celowanej degradacji białek (ang. Targeted Protein Degradation, TPD) do odkrywania i rozwijania przełomowych kandydatów na leki w obszarach, w których potrzeby pacjentów pozostają niezaspokojone. Technologia celowanej degradacji białek jest rewolucyjnym podejściem rozwoju leków w oparciu o nowe cele molekularne, uznawane dotychczas za nieosiągalne, przełamującą tym samym ograniczenia klasycznych technologii. Jednocześnie, celowana degradacja białek umożliwia udoskonalenie istniejących metod leczenia, które nie przynoszą optymalnej korzyści medycznej. Obecnie, Captor Therapeutics rozwija leki w obszarze chorób nowotworowych i chorób autoimmunologicznych.

Często mówi się o konieczności budowania synergii pomiędzy sektorem nauki, a biznesem. Wiemy jednak, że nie zawsze jest to łatwe, aby połączyć te dwa światy. Jaka historia stoi za powstaniem Captor Therapeutics?

Pomysł na założenie spółki zajmującej się pracą nad tzw. lekami chemicznymi tlił się w mojej głowie od dawna i po części wynika z wieloletnich zainteresowań jak i samego wykształcenia. W czasie studiów zajmowałem się trochę metodami obliczeniowymi, a badania do pracy magisterskiej prowadziłem w laboratorium Johna Bushwellera na University of Virginia, gdzie rozwijano właśnie kandydatów na leki oparte o chemię małych związków. Następnie trafiłem do Zurychu na ETH, gdzie zajmowałem się rozwojem metod biofizycznych w badaniach białek z rodziny ligaz ubikwityny E3 oraz hamowania ich aktywności. Właśnie białka z rodziny ligaz E3 stanowią integralny element technologii celowanej degradacji białek, którą zajmuje się Captor – coś co nazywamy TPD. W Szwajcarii miałem też okazję pracować w środowisku, w którym dosyć powszechne było prowadzenie badań aplikacyjnych, zakładanie start-upów wysoce technologicznych i pierwsze pomysły o prowadzeniu firmy powstały w tamtym czasie. Następnie odbyłem staż podoktorski w Instytucie Friedriecha Mieschera w Bazylei w laboratorium Nicholasa Thomä’y, które odkryło rolę talidomidu i kilku jego analogów w celowanej degradacji białek przy zaangażowaniu ligaz ubikwityny E3. Również w Bazylei poznałem Sylvaina Cottensa, obecnie naszego współzałożyciela, który ówcześnie zajmował managerskie stanowisko wysokiego szczebla w firmie Novartis i który pełnił istotną rolę w rozwoju kilku znakomitych leków m.in. Afinitor czy Gilenya. To był też okres powstania i dużych inwestycji w pierwsze firmy zajmujące się technologią TPD, czyli Arvinasa, C4 Therapeutics i Kymera’y.

Chwilę później powstał Captor, którego nazwę w wolnym tłumaczeniu można rozumieć jako „porywacza” naturalnie istniejącej maszynerii komórkowej, prowadzącej do degradacji białek. I my niejako „porywamy” czy angażujemy te fizjologiczne procesy usuwania białek dla celów terapeutycznych.

Mówi się, że technologia celowanej degradacji białek ma być przełomem w świecie farmaceutycznym, dlaczego?

Mówiąc najprościej, technologia degradacji białek to innowacyjne podejście do tworzenia leków, które ma szanse odpowiedzieć na te choroby, które wymykają się lekom dostępnym obecnie na rynku. Zacznę jednak od kilku słów wyjaśnienia, jeżeli chodzi o samą technologią TDP.
Degradacja, jak wspomniałem wcześniej, to proces naturalny polegający na usuwaniu białek starzejących się lub takich, które już wypełniły swoją funkcję np. w płodowym rozwoju niektórych narządów. Niestety zdarza się w wyniku pewnych procesów deregulacji, że białka odpowiedzialne za rozwój ponownie pojawiają się u ludzi dorosłych prowadząc np. do nowotworzenia. Zdarza się też, że w wyniku mutacji niektóre białka, które posiadają funkcje aktywne tylko w określonym momencie, są zawsze „włączone”, prowadząc do choroby. Są też białka, które tracą swój naturalny trójwymiarowy zwój, przez co zalegają w narządach np. w mózgu prowadząc do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. W warunkach równowagi, białka są usuwane dzięki aktywności innych białek, ligaz ubikwityny E3, co jednak zostaje zaburzone w stanach chorobowych.

Technologia celowanej degradacji białek, TPD, przy użyciu precyzyjnych narzędzi chemii medycznej, metod obliczeniowych oraz narzędzi biologii komórkowej, molekularnej i biofizyki, pozwala na „przeprogramowanie” aktywności ligaz ubikwityny E3 tak, żeby usuwały białka chorobotwórcze.
Samo podejście jest naprawdę przełomowe, jak również przełomowe są efekty jego działania, szczególnie rozprzężenie dwóch efektów typowych dla klasycznej farmakologii. Chodzi przede wszystkim o to, że leki klasyczne blokują aktywność białek chorobotwórczych i stąd muszą być stale dostarczane do organizmu i to we względnie dużych stężeniach/ilościach. Podejście TPD oparte jest o katalityczne usuwanie białek i stąd jedna cząsteczka leku może usuwać wiele cząsteczek białka chorobotwórczego, dzięki czemu jego działanie jest istotnie dłuższe.

Inną zaletą jest to, na co już wskazują wyniki najbardziej zaawansowanej firmy biotechnologicznej, Arvinasa, czyli że w niektórych przypadkach degradery wykazują zdolność pokonywania oporności nowotworów.

Tych zalet jest znacznie więcej, ale jeszcze jedną wartą wspomnienia jest zdolność celowania przez leki TPD praktycznie w każde białko chorobotwórcze i tu należy zaznaczyć, że aktywności większości takich białek, nie da się hamować klasycznymi podejściami.

Jak wyglądają zatem perspektywy rozwoju sektora TPD, jak podchodzi do tej kwestii tzw. Big Pharma?

Niedawno oglądałem webinar organizowany przez Dana Farber Cancer Institute przy Universytecie Harvardzkim. Prezentację prowadził Jay Bradner, który jest obecnie prezydentem firmy Novartis i opowiadał o historii celowanej degradacji białek, podkreślając ogromny potencjał tej technologii i mocne zaangażowanie największych spółek farmaceutycznych w tym obszarze.
Amerykański Celgene, niedawno przejęty przez Bristol-Myers Squibb (BMS), posiada dwa blockbustery, czyli leki generujące przychody przekraczające miliard dolarów rocznie. Te leki TPD, czyli Revlimid i Pomalyst, zostały odkryte trochę przypadkowo, ale ich znakomite właściwości wynikające właśnie z celowanej degradacji białek, całkowicie zmieniły życie pacjentów obarczonych szpiczakiem mnogim. Podobna historia dotyczy firmy AstraZeneca, która opracowała lek Fulvestrant w leczeniu raka piersi, a teraz pracuje nad jego ulepszonym „drugim wydaniem”. Poza tym niemalże każda z dużych firm pokazuje swoją aktywność w TPD: GSK, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Roche, AbbVie, Genentech – wszyscy prezentują kandydatów na leki opartych o celowaną degradację białek na konferencjach branżowych. Francuskie Sanofi za dostęp do kandydata na lek w fazie przedklinicznej zapłaciło Kymera’ze 150 mln USD opłaty wstępnej w umowie wartej 2 mld USD, a Pfizer właśnie nabył prawa do degradera Arvinasa płacąc 650 mln USD „z góry” oraz do 1.4 mld USD za wyniki osiągane w przyszłości.To są kwoty niespotykane w tak wczesnym etapie rozwoju klasycznych leków – nie są one jednak przypadkowe i pokazują potencjał technologii TPD.
Myślę, że najbliższe miesiące przyniosą wiele podobnych umów, a kolejne lata zupełnie nowe spojrzenie na rozwój terapeutyków TPD.

Przejdźmy do projektów realizowanych przez Captor. W ostatnich raportach okresowych Captor komunikował o osiągnięciu postępów w rozwoju kandydata na lek CT-03, którego celem molekularnym jest właśnie MCL-1 – dlaczego właśnie ten kierunek badań?

MCL-1 jest bardzo powszechnym celem molekularnym, zarówno w literaturze, jak i w przemyśle farmaceutycznym, jako jeden z najważniejszych czynników powodujących rozwój nowotworów oraz nabycie odporności na inne leki przeciwnowotworowe. Niezwykle istotna jest tutaj chemooporność, czyli mówiąc obrazowo – pacjenci w odpowiedzi na chemioterapię wykazują nadprodukcję białka MCL-1, co prowadzi do przeżywania komórek.
Cechą wielu nowotworów jest to, że uciekają one przed apoptozą – naturalnym procesem śmierci komórkowej, który umożliwia organizmowi pozbycie się komórek. MCL-1 jest jednym z białek, które hamują apoptozę, jego rola w promocji nowotworów jest bardzo dobrze poznana. Innym białkiem o bardzo zbliżonej funkcji jest BCL-2.Inhibitor BCL-2,lek venetoklaks (VenclextaTM, Abbvie), odniósł ogromny sukces w leczeniu białaczek – to także sukces biznesowy, który rocznie generuje sprzedaż na poziomie około 1,3-1,4 mld dolarów. Część pacjentów rozwija jednak oporność na wenetoklaks, a bardzo istotną rolę w rozwoju tej oporności pełni właśnie białko MCL-1, które przejmuje funkcję zablokowanego BCL-2. Badania pokazują silną synergię pomiędzy równoczesnym „wyłączeniem” tych dwóch białek.
Dobrze poznana biologia, uniwersalność pro-nowotworowej funkcji MCL-1, historia sukcesu wenetoklaksu – te argumenty przekonały nas o wyborze celu na początku projektu. Dziś, widząc że dzięki naszej platformie TPD zdołaliśmy stworzyć związki aktywne in vivo i wykazujące pożądane efekty farmakologiczne mamy głębokie przekonanie o wysokiej atrakcyjności naszych cząsteczek. Podsumowując wydaje się, że leki celujące w MCL-1 mają dużo większy potencjał terapeutycznym niż celujące w BCL-2, zarówno w leczeniu nowotworów hematologicznych (np. szpiczaków, chłoniaków, białaczek), a także niektórych guzów litych, czyli np. raka płuc, czy potrójnie ujemnego raka piersi, na którego obecnie nie ma żadnych terapii celowanych.

MCL-1 od lat znajduje się w obszarze zainteresowań dużych firm farmaceutycznych, które prowadzą zaawansowane badania nad inhibitorami tego białka. Dotychczas nie udało się zatwierdzić żadnego leku celującego w MCL-1, a kilka badań klinicznych zostało wstrzymanych ze względu na kardiotoksyczność. Czy nie obawiacie się, że Wy także napotkacie podobne trudności?

Bezpieczeństwo terapii jest oczywiście najwyższym priorytetem, a jego monitorowaniu służą liczne badania toksykologiczne. Niekiedy jednak lek może powodować efekty uboczne, które ujawniają się w pełni dopiero na etapie klinicznym, tak jak w przypadku wspomnianych inhibitorów MCL-1Cechy typowe dla technologii celowanej degradacji białek umożliwiają uzyskanie istotnie innego profilu farmakologicznego niż klasyczna inhibicja, stąd widzimy olbrzymią szansę właśnie w celowaniu w MCL-1.
Wstępne wyniki eksperymentów, które prowadzimy w zakresie bezpieczeństwa naszych związków, wskazują na istnienie większego okna terapeutycznego. Mamy kilka hipotez, zgodnie z którymi przewaga ta wynika właśnie z zastosowania TPD.

W ostatnich raportach okresowych Captor komunikował o osiągnięciu znaczących postępów w rozwoju kandydata na lek CT-03, którego celem molekularnym jest właśnie MCL-1. Na jakim etapie jest ten projekt i jak wygląda dalsza perspektywa jego rozwoju?

Wyniki przeprowadzonych badań wykazały, że rozwijane przez Captor związki małocząsteczkowe skutecznie degradują białko MCL-1 w mysim modelu ostrej białaczki szpikowej. Wykazaliśmy, że po podaniu jednej dawki degradera, MCL-1 jest bardzo silnie usuwane z organizmu myszy i dochodzi do silnej aktywacji śmierci komórek nowotworowych już po 8 godzinach, co jest naprawdę reakcją na tym etapie badań. Obecnie realizujemy szeroki pakietu badań przedklinicznych, które pozwolą na bardziej precyzyjną ocenę efektywności naszych degraderów.
Następnym kamieniem milowym jest wykazanie tej aktywności leku w klasycznym eksperymencie typu proof-of-concept, czyli lepszą ocenę efektywności. W połowie 2022 powinniśmy rozpocząć pakiet umożliwiający złożenie dokumentacji IND (investigational new drugs) . Etap ten potrwa ok. roku i pozwoli na rozpoczęcie pierwszej fazy badań klinicznych w połowie 2023 r.
Na ostatniej konferencji branżowej – Targeted Protein Degradation Summit – po prezentacji wyników naszych badań odnotowaliśmy olbrzymie zainteresowanie degraderami MCL1 – w tej chwili rozmawiamy z ok. 10 podmiotami. W tej chwili w zakresie TPD mamy większe doświadczenie niż wiele dużych firm farmaceutycznych i możemy dalej rozwijać projekt aż do fazy IND, więc nie mamy presji na nawiązanie współpracy. Oczywiście nie wykluczamy partneringu, jeżeli pojawi propozycja atrakcyjna komercyjnie i spełniająca wysokie wymagania rozwoju klinicznego.

Czy rozważają Państwo umowy partneringowe oparte o samą technologię TPD i niezależne od Państwa pipeline?

Na pewno ich nie wykluczamy. Jedną taką współpracę już prowadzimy z Sosei-Heptares. Są to umowy z jednej strony trudne, ponieważ zaczynają się bardzo wcześnie na osi czasu odkrywania leków, a to skutkuje inherentnie wysokim poziomem porażek. Z drugiej strony są to umowy bardzo wartościowe i prestiżowe, ponieważ po pierwsze umożliwiają współpracę ramię w ramię z ekspertami przemysłu farmaceutycznego, a tym samym rozwijanie naszego zespołu, a po drugie budują silną markę takich firm jak nasza. Żeby podpisać tego typu umowę, należy mieć bardzo istotną wartość dodaną w sensie technologii i stąd wynikają trudności w ich pozyskaniu, a dodatkowo należy przejść skomplikowany proces oceny jakości naszej pracy (ang. due diligence). Takie due diligence trwa niekiedy wiele tygodni, prowadzone są rozmowy z naszym zespołem, sprawdzana jest wiedza i doświadczenie, ale także sposób rozwiązywania problemów czy choćby sposób prowadzenia raportów z przeprowadzonych eksperymentów.
Zatem wartość umowy opartej o technologię jest naprawdę wysoka i stanowi niejako znak jakości spółki, stąd na pewno nie zamykamy się na takie rozmowy.